det tætte forhold mellem ekstracellulær (fri) calciumkoncentration og parathyroidhormon (PTH) registreres tæt af den calciumfølende receptor (CaSR) udtrykt ved membranen i parathyroidceller. Denne kontrol er så godt reguleret, at selv en lille stigning, der nærmer sig den øvre normalgrænse, potentielt fuldstændigt kan undertrykke PTH-sekretion. Derfor, når man vurderer en patient, der præsenterer med hypercalcæmi, er måling af et samtidig PTH-niveau et vigtigt første trin: hvis undertrykt, bør ekstra-parathyroidea-etiologier overvejes (inklusive hypercalcæmi af malignitet medieret af PTHrP eller osteolytiske knoglemetastaser, vitamin D-forgiftning og kronisk granulomatøs sygdom); hvis ikke undertrykt, bør primær hyperparathyreoidisme (PHPT) og familiær hypokalciurisk hypercalcæmi (FHH) overvejes. Selvom den nøjagtige epidemiologi af FHH stadig er ukendt, er den meget sjældnere end PHPT, som er meget almindelig og ofte underdiagnosticeret.

PHPT diagnosticeres typisk på basis af hypercalcæmi i nærvær af en forhøjet PTH-koncentration. Enkelt adenomer tegner sig for 80-85% af tilfældene, dobbelt adenomer yderligere 2 til 5% og glandulær hyperplasi ca.6%. Meget sjældent (<1% af tilfældene) kan et karcinom være årsagen. Når der findes mere end et adenom, bør en genetisk lidelse (såsom multipel endokrin neoplasi eller et kæbetumorsyndrom) mistænkes. Uanset den underliggende etiologi er der unormal regulering af PTH-sekretion med calcium. Vedvarende PTH-forhøjelse stimulerer knoglemodellering, især osteoklastisk resorption, frigivelse af calcium og fosfat, som derefter udskilles i urinen. Forhøjelsen i PTH resulterer også i øget intestinal reabsorption af calcium medieret af øget produktion af calcitriol og i øget renal tubulær reabsorption af calcium. Således er de vigtigste komplikationer af PHPT i nyren (nephrolithiasis-kronisk nyresygdom) og/eller knogle (osteopeni-brudbrud i ryghvirvler, hofte og håndled). I øjeblikket (i det mindste i udviklede lande) repræsenterer symptomatisk hypercalcæmi på grund af PHPT et sjældent fund, men subklinisk nefrolithiasis og vertebrale frakturer kan findes hos mindst 50% af patienterne. Parathyroidektomi er indiceret til alle symptomatiske og asymptomatiske patienter med tegn på endorganskader eller progression.

FHH blev først beskrevet af Foley et al. i 1972 som en autosomal dominerende genetisk lidelse på grund af en defekt af ekstracellulær calciumføling i parathyroidkirtlerne såvel som i nyrerne. Tre tab af funktionsmutationer er rapporteret at forårsage FHH: CASR, der koder for selve CaSR i FHH1; GNA11, der koder for Ga11-proteinet i FHH2; og AP2S1, der koder for det adapterrelaterede proteinkompleks 2, sigma-2-underenhed i FHH3. Som et resultat af disse mutationer forskydes det setpunkt, hvor ekstracellulær calciumkoncentration registreres og stimulerer/hæmmer PTH-sekretion, til et højere niveau (Figur 1). Selv hvis der findes små kohorter af sådanne patienter over hele verden, er meget få af dem symptomatiske og færre stadig til stede med komplikationer. I de fleste tilfælde helbreder parathyroidkirtelkirurgi ikke FHH og skal undgås.

Figur 1: virkningen af FHH på forholdet mellem ekstracellulær calciumkoncentration og PTH-sekretion

det er vigtigt at skelne mellem disse to sygdomme, da FHH normalt har en godartet naturhistorie med patienter sjældent udvikling af knogle-eller nyrekomplikationer og parathyroidektomi er generelt ikke nyttigt. PHPT diagnosticeres normalt hos ældre kvinder (over mænd); til sammenligning er FHH-patienter normalt yngre og kan være mandlige eller kvindelige. Selvom PTH-niveauet og hypercalciuria normalt er lavere i FHH end hos PHPT-patienter, er der en stor overlapning, der gør brug af disse parametre alene upålidelige til at skelne mellem diagnoser. Plasmakoncentrationen af PTH ligger inden for normalområdet hos 10-50% patienter med PHPT og hos ca.80% af patienterne med FHH. De seneste retningslinjer for diagnosen PHPT angiver, at calcium-til-kreatininclearance-forhold beregnet ud fra 24-timers urinopsamling (UCCR) kan hjælpe med at skelne mellem FHH og PHPT: UCCR er typisk større end 0,02 hos PHPT-patienter og lavere end 0,01 hos FHH-patienter. Desværre kan UCCR-værdier også overlappe hinanden hos FHH-og PHPT-patienter, og genetisk test kan være påkrævet for at skelne mellem disse tilstande.

for at hjælpe med at tackle dette diagnostiske dilemma hos patienter med hypercalcæmi og normale PTH-niveauer er der for nylig udviklet et nyt brugervenligt sengeværktøj kaldet Pro-FHH. Dette værktøj tegner sig desuden for den cirkulerende koncentration af knoglemodelleringsmarkører såsom alkalisk phosphatase og/eller osteocalcin, Pro-FHH klarede sig bedre til at differentiere FHH-patienter fra PHPT-patienter, hvilket krævede mindre genetiske tests ved kun at tilføje en måling af knoglemodelleringsmarkør til en sandsynlighedsscore ligning. Brug af Pro-FHH (værktøjet kan hentes her) kan forhindre unødvendig operation hos FHH-patienter. Værktøjets diagnostiske nøjagtighed skal dog testes hos patienter med forhøjede PTH-værdier. som konklusion er FHH en sjælden sygdom, der kan efterligne PHPT, og selvom differentiering kan være udfordrende, kan overvejelse af denne alternative diagnose og brug af tests som UCCR og Pro-FHH hjælpe med at forhindre unødvendig operation.

indlæg af: Jean-Philippe Bertocchio

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.