Die enge Beziehung zwischen der extrazellulären (freien) Calciumkonzentration und dem Nebenschilddrüsenhormon (PTH) wird durch den Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR), der an der Membran der Nebenschilddrüsenzellen exprimiert wird, genau erfasst. Diese Kontrolle ist so gut reguliert, dass selbst ein kleiner Anstieg, der sich der oberen Grenze des Normalwerts nähert, die PTH-Sekretion möglicherweise vollständig unterdrücken könnte. Daher ist bei der Beurteilung eines Patienten mit Hyperkalzämie die Messung eines begleitenden PTH-Spiegels ein wichtiger erster Schritt: wenn unterdrückt, sollten extraparathyroide Ätiologien in Betracht gezogen werden (einschließlich Hyperkalzämie der Malignität vermittelt durch PTHrP oder osteolytische Knochenmetastasen, Vitamin-D-Intoxikation und chronische granulomatöse Erkrankung); Wenn nicht unterdrückt, sollten primärer Hyperparathyreoidismus (PHPT) und familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) in Betracht gezogen werden. Auch wenn die genaue Epidemiologie von FHH noch unbekannt ist, ist es viel seltener als PHPT, die sehr häufig und oft unterdiagnostiziert ist.

PHPT wird typischerweise auf der Grundlage einer Hyperkalzämie in Gegenwart einer erhöhten PTH-Konzentration diagnostiziert. Einzeladenome machen 80-85% der Fälle aus, Doppeladenome zusätzlich 2 bis 5% und Drüsenhyperplasie etwa 6%. Sehr selten (<1% der Fälle) könnte ein Karzinom die Ursache sein. Wenn mehr als ein Adenom gefunden wird, sollte eine genetische Störung (wie multiple endokrine Neoplasie oder ein Kiefertumorsyndrom) vermutet werden. Unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie gibt es eine abnormale Regulation der PTH-Sekretion durch Kalzium. Eine anhaltende PTH-Erhöhung stimuliert den Knochenumbau, insbesondere die osteoklastische Resorption, und setzt Kalzium und Phosphat frei, die dann in den Urin ausgeschieden werden. Die Erhöhung des PTH führt auch zu einer erhöhten intestinalen Reabsorption von Calcium, die durch eine erhöhte Produktion von Calcitriol vermittelt wird, und zu einer erhöhten renalen tubulären Reabsorption von Calcium. Somit sind die Hauptkomplikationen von PHPT in der Niere (Nephrolithiasis ± chronische Nierenerkrankung) und / oder Knochen (Osteopenie ± Fragilitätsfrakturen in den Wirbeln, Hüfte und Handgelenk). Gegenwärtig (zumindest in Industrieländern) stellt eine symptomatische Hyperkalzämie aufgrund von PHPT einen seltenen Befund dar, aber subklinische Nephrolithiasis und Wirbelkörperfrakturen können bei mindestens 50% der Patienten auftreten. Die Parathyreoidektomie ist indiziert für alle symptomatischen und asymptomatischen Patienten mit Anzeichen einer Endorganschädigung oder -progression.

FHH wurde zuerst von Foley et al. im Jahr 1972 als autosomal dominante genetische Störung aufgrund eines Defekts der extrazellulären Calciumsensorik in den Nebenschilddrüsen sowie in den Nieren. Es wurde berichtet, dass drei Funktionsverlustmutationen FHH verursachen: CASR, kodierend für die CaSR selbst in FHH1; GNA11, kodierend für das Ga11-Protein in FHH2; und AP2S1, kodierend für den adapterbezogenen Proteinkomplex 2, Sigma-2-Untereinheit in FHH3. Infolge dieser Mutationen wird der Sollwert, bei dem die extrazelluläre Calciumkonzentration erfasst wird und die PTH-Sekretion stimuliert / hemmt, auf ein höheres Niveau verschoben (Abbildung 1). Selbst wenn es weltweit kleine Kohorten solcher Patienten gibt, sind nur sehr wenige von ihnen symptomatisch und weniger mit Komplikationen verbunden. In den meisten Fällen heilt eine Nebenschilddrüsenoperation FHH nicht und muss vermieden werden.

Abbildung 1: Einfluss von FHH auf die Beziehung zwischen extrazellulärer Calciumkonzentration und PTH-Sekretion

Die Unterscheidung zwischen diesen beiden Krankheiten ist unerlässlich, da FHH normalerweise eine gutartige Naturgeschichte aufweist und Patienten selten Knochen- oder Nierenkomplikationen entwickeln, und Parathyreoidektomie ist im Allgemeinen nicht hilfreich. PHPT wird normalerweise bei älteren Frauen (gegenüber Männern) diagnostiziert; Im Vergleich dazu sind FHH-Patienten in der Regel jünger und können männlich oder weiblich sein. Auch wenn der PTH-Spiegel und die Hyperkalziurie bei FHH-Patienten in der Regel niedriger sind als bei PHPT-Patienten, gibt es eine große Überlappung, so dass die Verwendung dieser Parameter allein für die Unterscheidung von Diagnosen unzuverlässig ist. Die Plasma-PTH-Konzentration liegt bei 10-50% der Patienten mit PHPT und bei etwa 80% der Patienten mit FHH im normalen Bereich. Die neuesten Richtlinien zur Diagnose von PHPT besagen, dass das aus der 24-Stunden-Urinsammlung (UCCR) berechnete Calcium-Kreatinin-Clearance-Verhältnis zur Unterscheidung zwischen FHH und PHPT beitragen kann: Die UCCR ist bei PHPT-Patienten typischerweise größer als 0,02 und bei FHH-Patienten niedriger als 0,01. Leider können sich die UCCR-Werte auch bei FHH- und PHPT-Patienten überschneiden, und es können Gentests erforderlich sein, um diese Zustände zu unterscheiden. Um dieses diagnostische Dilemma bei Patienten mit Hyperkalzämie und normalem PTH-Spiegel anzugehen, wurde kürzlich ein neues, benutzerfreundliches Tool namens Pro-FHH am Krankenbett entwickelt. Dieses Tool berücksichtigt zusätzlich die zirkulierende Konzentration von Knochenumbaumarkern wie alkalische Phosphatase und / oder Osteocalcin, Pro-FHH schnitt bei der Unterscheidung von FHH-Patienten von PHPT-Patienten besser ab und benötigte weniger Gentests, indem nur eine Knochenumbaumarkermessung in eine Wahrscheinlichkeitsgleichung aufgenommen wurde. Die Verwendung von Pro-FHH (das Tool kann hier heruntergeladen werden) könnte unnötige Operationen bei FHH-Patienten verhindern. Die diagnostische Genauigkeit des Tools muss jedoch noch bei Patienten mit erhöhten PTH-Werten getestet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass FHH eine seltene Krankheit ist, die PHPT nachahmen kann, und obwohl die Differenzierung schwierig sein kann, kann die Berücksichtigung dieser alternativen Diagnose und die Verwendung von Tests wie UCCR und Pro-FHH dazu beitragen, unnötige Operationen zu verhindern.

Beitrag von: Jean-Philippe Bertocchio

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