La stretta relazione tra la concentrazione di calcio extracellulare (libera) e l’ormone paratiroideo (PTH) è strettamente percepita dal recettore di rilevamento del calcio (CaSR) espresso sulla membrana delle cellule paratiroidee. Questo controllo è così ben regolato che anche un piccolo aumento che si avvicina al limite superiore del normale potrebbe potenzialmente sopprimere completamente la secrezione di PTH. Pertanto, quando si valuta un paziente che presenta ipercalcemia, misurare un livello concomitante di PTH è un primo passo chiave: se soppressa, devono essere prese in considerazione eziologie extraparatiroidee (inclusa ipercalcemia di malignità mediata da PTHrP o metastasi ossee osteolitiche, intossicazione da vitamina D e malattia granulomatosa cronica); se non soppressa, devono essere presi in considerazione l’iperparatiroidismo primario (PHPT) e l’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH). Anche se l’epidemiologia precisa di FHH è ancora sconosciuta, è molto più rara di PHPT che è molto comune e spesso underdiagnosed.

Il PHPT viene tipicamente diagnosticato sulla base dell’ipercalcemia in presenza di una concentrazione elevata di PTH. Gli adenomi singoli rappresentano l ‘ 80-85% dei casi, gli adenomi doppi un ulteriore 2-5% e l’iperplasia ghiandolare circa il 6%. Molto raramente (<1% dei casi), un carcinoma potrebbe essere la causa. Quando si riscontra più di un adenoma, si deve sospettare una malattia genetica (come neoplasia endocrina multipla o sindrome tumorale della mascella). Indipendentemente dall’eziologia sottostante, vi è una regolazione anormale della secrezione di PTH da parte del calcio. L’elevazione sostenuta del PTH stimola il rimodellamento osseo, in particolare il riassorbimento osteoclastico, rilasciando calcio e fosfato che vengono poi escreti nelle urine. L’aumento del PTH provoca anche un aumento del riassorbimento intestinale del calcio mediato da una maggiore produzione di calcitriolo e un aumento del riassorbimento tubulare renale del calcio. Pertanto, le principali complicanze del PHPT sono nel rene (nefrolitiasi ± malattia renale cronica) e / o nell’osso (osteopenia ± fratture da fragilità nelle vertebre, nell’anca e nel polso). Attualmente (almeno nei paesi sviluppati), l’ipercalcemia sintomatica dovuta al PHPT rappresenta una scoperta rara, ma la nefrolitiasi subclinica e le fratture vertebrali possono essere riscontrate in almeno il 50% dei pazienti. La paratiroidectomia è indicata per tutti i pazienti sintomatici e asintomatici con evidenza di danno o progressione dell’organo terminale.

FHH è stato descritto per la prima volta da Foley et al. nel 1972 come una malattia genetica autosomica dominante a causa di un difetto di rilevamento del calcio extracellulare nelle ghiandole paratiroidi e nei reni. Tre mutazioni di perdita di funzione sono state segnalate per causare FHH: CASR, codificando il CaSR stesso in FHH1; GNA11, codificando la proteina Ga11 in FHH2; e AP2S1, codificando il complesso proteico correlato all’adattatore 2, subunità sigma-2 in FHH3. Come risultato di queste mutazioni, il set-point in cui viene rilevata la concentrazione extracellulare di calcio e stimola/inibisce la secrezione di PTH viene spostato ad un livello superiore (Figura 1). Anche se piccole coorti di tali pazienti esistono in tutto il mondo, pochissime di esse sono sintomatiche e meno ancora presenti con complicanze. Nella maggior parte dei casi, la chirurgia della ghiandola paratiroidea non cura l’FHH e deve essere evitata.

Figura 1: Impatto della FHH sul rapporto tra calcio extracellulare la concentrazione e la secrezione di PTH

Distinguere tra queste due malattie è essenziale come FHH di solito ha una benigna di storia naturale con i pazienti raramente sviluppo di osso o di complicanze renali, e parathyroidectomy è generalmente inutile. PHPT è diagnosticato solitamente in donne più anziane (sopra gli uomini); in confronto, i pazienti di FHH sono solitamente più giovani e possono essere maschio o femmina. Anche se il livello di PTH e l’ipercalciuria sono generalmente inferiori in FHH rispetto ai pazienti con PHPT, c’è una grande sovrapposizione, facendo uso di questi parametri da soli inaffidabili per distinguere le diagnosi. La concentrazione plasmatica di PTH rientra nell’intervallo normale nel 10-50% dei pazienti con PHPT e in circa l ‘ 80% dei pazienti con FHH. Le ultime linee guida sulla diagnosi di PHPT affermano che il rapporto di clearance da calcio a creatinina calcolato dalla raccolta di urina 24-h (UCCR) può aiutare a distinguere tra FHH e PHPT: UCCR è tipicamente maggiore di 0,02 nei pazienti con PHPT e inferiore a 0,01 nei pazienti con FHH. Sfortunatamente, i valori di UCCR possono anche sovrapporsi nei pazienti con FHH e PHPT e potrebbero essere necessari test genetici per distinguere queste condizioni.

Per aiutare ad affrontare questo dilemma diagnostico nei pazienti con ipercalcemia e livelli normali di PTH, è stato recentemente sviluppato un nuovo strumento di facile utilizzo chiamato Pro-FHH. Questo strumento rappresenta inoltre la concentrazione circolante di marcatori di rimodellamento osseo come fosfatasi alcalina e/o osteocalcina, Pro-FHH eseguita meglio nel differenziare i pazienti FHH da quelli PHPT, che richiedono meno test genetici con l’aggiunta di una sola misurazione marcatore rimodellamento osseo in un’equazione punteggio di probabilità. L’utilizzo di Pro-FHH (lo strumento può essere scaricato qui) potrebbe impedire un intervento chirurgico non necessario nei pazienti con FHH. Tuttavia, l’accuratezza diagnostica dello strumento rimane da testare in pazienti con valori elevati di PTH.

In conclusione, l’FHH è una malattia rara che può imitare il PHPT e, sebbene la differenziazione possa essere impegnativa, la considerazione di questa diagnosi alternativa e l’uso di test come UCCR e Pro-FHH possono aiutare a prevenire interventi chirurgici non necessari.

Messaggio di: Jean-Philippe Bertocchio

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