Zusammenfassung

Bewohner des Gebiets, das jetzt vom Südwesten der Vereinigten Staaten und dem Nordwesten Mexikos besetzt ist, mussten sich seit >1500 Jahren mit Kokzidioidomykose und komplizierter Meningitis auseinandersetzen. Der hundertste Jahrestag der Meldung von disseminierter Kokzidioidomykose ist gerade vergangen. Dieses Jahr hat die zweifelhafte Auszeichnung, der hundertste Jahrestag der Erstbeschreibung der kokzidioiden Meningitis zu sein. Obwohl intrathekales Amphotericin B vor 50 Jahren zur Therapie eingesetzt wurde und wir seit >10 Jahren von der Azoltherapie profitieren, bleiben die mit dieser allzu häufigen Krankheit verbundene Morbidität und Mortalität unannehmbar hoch. Diese Überprüfung wird sich bemühen, die pathogenen zu diskutieren, pathophysiologisch, klinisch, Labor, radiologisch, und therapeutische Merkmale der Meningitis infolge einer Kokzidioidinfektion.Die kutane disseminierte Kokzidioidomykose wurde ursprünglich im letzten Jahrzehnt des 19.Jahrhunderts von Wernicke und Posadas in Buenos Aires, Argentinien, beschrieben und anschließend von Rixford und Gilcrist in Kalifornien beschrieben. 1905 beschrieb Ophuls erstmals eine kokzidioidale Meningitis. Evans lieferte 1909 eine weitere Beschreibung. Der erste lebende Patient mit kokzidioidaler Meningitis und assoziiertem Hydrozephalus wurde von Ryfkogel beschrieben . Die endgültige Beschreibung der kokzidioidalen Meningitis aus der Prätherapiezeit findet sich in den Veterans Affairs Armed Forces Studies von 1955-1958 .

Epidemiologie

Kokzidioidomykose kommt nur in der westlichen Hemisphäre vor, insbesondere im Südwesten der USA und im Nordwesten Mexikos. Die jährliche Inzidenz von Krankheiten in Endemiegebieten, obwohl nicht genau bekannt, schien in den mittleren Jahrzehnten des 20. Aus Gründen, die nur teilweise durch Bevölkerungswachstum und Migration und durch die Existenz einer größeren Anzahl von immungeschwächten Wirten erklärt werden, haben sich die absolute und relative Häufigkeit von Grunderkrankungen und die daraus resultierende Verbreitung vervielfacht . Dieser Anstieg betraf sowohl endemische als auch epidemische Krankheiten, wie in den frühen 1990er Jahren und jetzt in den frühen Jahren dieses Jahrtausends dokumentiert.

Die Mehrzahl der kokzidioidalen Infektionen verläuft asymptomatisch. Primärinfektionen sind fast überall respiratorisch bedingt. Influenza-ähnliche, pneumonische und Pleura-Präsentationen sind die häufigsten. Berücksichtigt man die große Anzahl asymptomatischer Infektionen, ist die Verbreitungsrate gering. In symptomatischen Populationen mit hohem Risiko kann die Verbreitungsrate >15% betragen . Ein geringerer Prozentsatz der disseminierten Infektionen tritt mit dem disseminierten Fokus auf, ohne dass ein primärer pulmonaler Antezedent identifiziert wurde.

Pathogenese

Die erste identifizierte Coccidioides-Spezies war Coccidioides immitis. Kürzlich haben Taylor et al. identifizierte eine zweite Art, Coccidioides posadasii. C. immitis ist häufiger in Kalifornien, und C. posadasii ist häufiger in Texas, Mittelamerika und Südamerika. Beide Arten kommen in Arizona vor. Für die 2 Arten wurden bisher keine klinischen Unterschiede festgestellt.

Lymphatische und lymphhämatogene Verbreitung an praktisch jeder Stelle kann auftreten. Meningitis ist die am meisten gefürchtete Form der Verbreitung und tritt bei fast der Hälfte der Personen mit disseminierter Krankheit auf. Vor dem Aufkommen der Therapie war der Tod innerhalb weniger Monate fast universell. Es gibt seltene Berichte über das Überleben für ⩾ 2 Jahre . Die meisten Fälle von Verbreitung, einschließlich Fälle von Meningitis, treten innerhalb von Wochen bis Monaten nach der Primärinfektion auf. Seltene Fälle von Meningitis, die Jahre nach der ursprünglichen Diagnose einer primären oder anderen disseminierten Krankheit auftraten, wurden berichtet.

Klinische Darstellung

Die klinische Darstellung der Meningitis ist protean. Das häufigste Symptom sind Kopfschmerzen. Ein veränderter mentaler Status mit oder ohne Fieber, Persönlichkeitsveränderungen, Übelkeit, Erbrechen und fokale neurologische Defizite können zusätzliche Befunde sein. Die körperliche Untersuchung zeigt in ∼50% der Fälle einen gewissen Grad an Meningismus. Gangstörungen und fokale neurologische Defizite können in einer Minderheit der Fälle beobachtet werden.Hydrocephalus kann entweder eine präsentierende Manifestation oder eine späte Komplikation der kokzidioiden Meningitis sein. Wenn der Hydrozephalus anfänglich vorhanden ist, kann er die klinischen Befunde dominieren. Bei Personen mit einem Risiko für eine kokzidioidale Infektion sollte die Primärdiagnose eines erworbenen Hydrozephalus eine Suche nach der zugrunde liegenden Ursache einschließlich einer Bewertung der Kokzidioidomykose auslösen. Neuroimaging kann eine wesentliche Hilfe bei der klinischen Bewertung sein und wird in diskutiert Diagnose unten.

Die Auswertung von Liquorproben ist für die Diagnose und Behandlung von kokzidioidaler Meningitis erforderlich. Die Liquorbefunde sind fast immer typisch für andere chronische Meningitiden.

Komplikationen

Die häufigste Komplikation der kokzidioiden Meningitis ist der Hydrozephalus, wie oben erwähnt. Die meisten — aber nicht alle – Personen mit spät einsetzendem Hydrozephalus haben trotz Therapie weiterhin liquorbasierte Hinweise auf eine aktive Erkrankung.

Hirninfarkt kann eine präsentierende Manifestation einer kokzidioidalen Meningitis sein oder später im Verlauf der Erkrankung auftreten . Wie beim Hydrozephalus scheint ein aktiver Entzündungsprozess im Liquor ein Risikofaktor für diese Komplikation zu sein . Vaskulitische Infarkte wurden in der Regel einer Entzündung kleiner bis mittelgroßer Blutgefäße zugeschrieben. In seltenen Fällen können venöse und durale Thrombosen auftreten .

Spinale Arachnoiditis kann als Komplikation auftreten, aber im Gegensatz zu Infarkten und Hydrozephalus tritt Arachnoiditis tendenziell nach der Präsentation auf (Abbildung 1). Ähnlich wie bei diesen Komplikationen scheint die Arachnoiditis eine anhaltende Entzündung als Vorgeschichte zu haben. Arachnoiditis wurde als Komplikation einer intrathekalen Therapie, insbesondere einer intralumbalen Therapie mit Amphotericin B-Desoxycholat, berichtet . Obwohl Amphotericin, das intrathekal verabreicht wird, häufig vorübergehende Paraparese und Harnverhalt verursacht, scheint die Rate der chronischen Arachnoiditis zugenommen zu haben, seit Fluconazol die Hauptstütze der Therapie wurde. Unter diesen letzteren Umständen kann eine Arachnoiditis auf eine Umstellung auf eine intrathekale Therapie mit Amphotericin B ansprechen.

Zerebrale Abszesse infolge einer Kokzidioiden-Infektion wurden selten berichtet . Es gibt auch Berichte über Massenläsionen . Beide Komplikationen — insbesondere letztere – scheinen selten zu sein.Hyponatriämie als Komplikation sowohl der schweren kokzidioidalen Pneumonie als auch der Meningitis wurde bei vielen Gelegenheiten beobachtet. Anscheinend wurde erst kürzlich über den Zusammenhang zwischen Hyponatriämie und dem Syndrom unangemessener Sekretionen des antidiuretischen Hormons berichtet .

Kokzidioidale Infektion ist eine seltene, aber potenziell verheerende Komplikation der Schwangerschaft. Dies gilt insbesondere, wenn sich bei einer schwangeren Frau eine Meningitis entwickelt oder wenn eine Patientin mit kokzidioidaler Meningitis schwanger wird. Die meisten Kliniker mit erheblicher Erfahrung mit kokzidioidaler Meningitis empfehlen keinen Versuch, schwanger zu werden, obwohl eine erfolgreiche Behandlung während der Schwangerschaft durchgeführt wurde. Keines der derzeit verfügbaren Azole hat sich während der Schwangerschaft als sicher erwiesen. Es wurde über Teratogenese im Zusammenhang mit der Ketoconazol- und Fluconazol-Therapie berichtet . Die einzige derzeit verfügbare Therapie für Schwangere ist intrathekales Amphotericin B-Desoxycholat.

Diagnose

Normalerweise tritt eine bescheidene LIQUOR-Pleozytose auf. Die Zellzahl reicht von niedrigen zweistelligen Werten bis zu > 10.000 Zellen/mm3. Die Mehrheit der Zellen ist typischerweise lymphozytisch, aber eine Vorherrschaft von Neutrophilen ist nicht ungewöhnlich. Eosinophile sind nicht häufig, aber wenn sie vorhanden sind, deuten sie stark auf die Diagnose hin . (Es ist bevorzugt, dass die CSF-Differentialzellzählung routinemäßig an einem gefärbten Cytospin-Präparat durchgeführt wird.) Der Liquorproteinspiegel ist fast immer erhöht; es ist normalerweise ⩾ 150 mg / dl, und gelegentlich kann es in Gramm gemessen werden. Der Liquor-Glukosespiegel ist normalerweise gedrückt.

Die definitive Diagnose einer Kokzidioidomykose beruht auf der sorgfältigen histopathologischen Identifizierung endosporöser Kügelchen, einem positiven Kulturergebnis mit Bestätigung der Kokzidioidspezies und der Identifizierung durch serologische Techniken. Bisher gibt es keine Antigennachweismethode für eine Kokzidioiden-Infektion.

Die histopathologische Untersuchung ist bei kokzidioidaler Meningitis nicht routinemäßig anwendbar, obwohl bei einem Lungenfokus oder einem anderen Fokus einer disseminierten Infektion eine histopathologische Untersuchung dieser Läsionen nützlich sein kann. Die Kultur von Liquorproben auf bakteriologischen oder pilzlichen Medien ist diagnostisch. Leider sind die Kulturergebnisse nur für einen kleinen Prozentsatz der Fälle von Meningitis positiv.

Ungeachtet des Vorstehenden können gelegentlich kokzidioide Organismen bei direkter mikroskopischer Untersuchung der Liquorprobe beobachtet werden. Dieses seltene Ereignis deutet auf eine ungewöhnlich hohe meningeale Pilzbelastung hin. Noch perverser ist die Visualisierung der Myzel- oder arthrokondialen Formen des Pilzes in Liquorproben. Die meisten dieser Berichte betrafen Personen mit ventrikuloperitonealen oder anderen Shunt-Geräten. Seltener wird berichtet, dass Personen ohne solches Fremdmaterial Hyphen-Elemente visualisiert haben .

Die serologische Untersuchung ist die Hauptstütze der Bestätigung der Diagnose. Obwohl ein negatives Ergebnis eines serologischen Tests die Diagnose einer Kokzidioiden Infektion nicht ausschließen kann, ist ein negatives serologisches Testergebnis für einen Patienten mit unbehandelter disseminierter Krankheit, wenn es in einem erfahrenen Labor gefunden wird, ziemlich selten. Eine Ausnahme kann der Patient mit HIV-Infektion oder einer anderen schweren immunsupprimierenden Erkrankung sein. Die Messung von kokzidioidalen Antikörpern im Liquor ist wesentlich unempfindlicher, aber von größerer diagnostischer Spezifität. Wenn ein Patient einen hohen Titer an IgG-Antikörper im Serum hat, kann gelegentlich ein „Überlaufen“ mit niedrigem Titer im Liquor beobachtet werden . Bei Meningitis ist der Befund von Kokzidioid-IgG-Antikörpern in Liquorproben praktisch diagnostisch .

Eine Vielzahl von serologischen Studien stehen zur Verfügung. Am zuverlässigsten sind die Immundiffusionstests für IgM und IgG und der Komplementfixierungstest für IgG, die in einem Labor mit beträchtlicher Erfahrung durchgeführt werden. ELISAs für IgM- und IgG- und Latex-Agglutinationstests sind weniger zuverlässig und sollten nicht verwendet werden, um die Diagnose einer kokzidioiden Meningitis ohne nachfolgende Bestätigungstests einzuschließen oder auszuschließen. Es sollte beachtet werden, dass die Überwachung des Serum-Kokzidioid-IgG-Spiegels nicht als Richtwert für den Verlauf der meningealen Erkrankung verwendet werden sollte, wie dies bei primären und nicht meningealen disseminierten Erkrankungen der Fall ist.

Die radiologische Untersuchung des Patienten mit kokzidioidaler Meningitis ist nützlich, wie oben vorgeschlagen. CT des Gehirns ohne Kontrast kann verwendet werden, um Hydrocephalus zu diagnostizieren, der bei der Diagnose vorhanden sein kann oder als Spätkomplikation vorliegt. CT ist nicht so empfindlich wie MRT für die Bewertung der meningealen Beteiligung oder vaskulitischen Komplikationen. Ein MRT als Basistest ist zur Beurteilung des Krankheitsausmaßes und zu Vergleichszwecken im späteren Krankheitsverlauf wünschenswert, insbesondere wenn neurologische Komplikationen auftreten. Es gibt eine kleine Anzahl von Berichten über die Verwendung von CT und MRT bei kokzidioidaler Meningitis . Neuroimaging-Studien zeigen Hydrozephalus bei 30% -50% der Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt im Krankheitsverlauf. Die MRT mit Kontrastverstärkung ist empfindlicher bei der Identifizierung der typischen basilaren Zisternenverstärkung. Fünfzehn Prozent bis 20% der Patienten haben Anzeichen eines vaskulitischen Infarkts. MRT ist auch nützlich, um spinale Arachnoiditis zu identifizieren und zu bewerten. Eine CT oder MRT zeigt selten einen Abszess oder eine andere fokale Hirnkomplikation einer Kokzidioiden Infektion.

Therapie

Die Behandlung der kokzidioiden Meningitis ist selbst für erfahrene Kliniker eine Herausforderung. Antimykotische Therapie war und ist von geringerer Wirksamkeit als das, was unsere Patienten brauchen. Eine Behandlungsrichtlinie für die meisten kokzidioidalen Syndrome wurde veröffentlicht . Die Behandlung der kokzidioiden Meningitis begann ∼vor 50 Jahren, als William Winn einem Patienten intrathekales Amphotericin B-Desoxycholat gab . Dies wurde von Einstein et al. und wurde zum „Goldstandard“ der Therapie für >50 Jahre. Es gab einige Erfolge mit frühen Azolen, einschließlich intrathekalem Miconazol und hochdosierter oraler Ketoconazoltherapie . Diese wurden durch neuere Azole ersetzt. Es wurde berichtet, dass Itraconazol bei kokzidioidaler Meningitis potenziell wirksam ist . Die Behandlung von 2 Patienten mit kokzidioidaler Meningitis mit Fluconazol wurde 1988 berichtet . Eine entscheidende Änderung im therapeutischen Paradigma kam mit der Fluconazol-Studie von Galgiani et al. . Obwohl es sich nicht um eine Vergleichsstudie handelte, deutete diese Studie darauf hin, dass die Therapie mit Fluconazol in einer Dosierung von 400 mg täglich im Vergleich zu den historischen Ergebnissen der intrathekalen Amphotericin-B-Desoxycholat-Therapie günstig war. Nachfolgende Erfahrungen haben Fluconazol zum neuen Goldstandard gemacht. Obwohl es immer noch Debatten darüber gibt, bevorzugen die meisten Experten jetzt eine Therapie mit hochdosiertem Fluconazol (800-1200 mg einmal täglich). Sogar höhere Dosen werden von einigen gelegentlich verwendet. Andere Experten verabreichen weiterhin täglich 400 mg Fluconazol als Anfangsdosis und erhöhen die Dosis, wenn sich die klinischen Parameter oder die Liquorparameter nicht verbessern.

Voriconazol wurde in 2 veröffentlichten Fällen von Therapieversagen zur Rettungstherapie eingesetzt . Aus pharmakologischer Sicht und auf der Grundlage von In-vitro-Analysen hat Voriconazol eine signifikante Anziehungskraft und kann das Potenzial für eine Rettungstherapie bieten. Die Voriconazol-Therapie ist mit Toxizitäten verbunden, einschließlich vorübergehender Sehstörungen. Bemerkenswert und nicht betont ist auch die Neigung von Voriconazol, Photodermatitis (gelegentlich schwerwiegend) zu verursachen, die bei weißen Probanden häufiger auftritt.

Intravenöses Amphotericin-B-Desoxycholat wurde traditionell zu Beginn der intrathekalen Amphotericin-B-Therapie verabreicht. Tierstudien haben einen erhöhten Nutzen von Lipidpräparaten von Amphotericin B bei experimenteller kokzidioidaler Meningitis gezeigt . Ein bedeutender Bericht über die Rettungstherapie für einen Patienten, bei dem eine andere Therapie anscheinend fehlgeschlagen ist, wurde vorgestellt . Ob dieser Ansatz verallgemeinerbare Vorteile hat, bleibt abzuwarten. Die Therapie mit einem Lipidamphotericin-B-Präparat leidet unter der Notwendigkeit eines intravenösen Zugangs, erheblichen Kosten, Nephrotoxizität und Verträglichkeitsproblemen, die für eine Behandlung, die möglicherweise jahrelang erforderlich ist, einschränkend sein könnten.Die Praxis in einer unserer Einrichtungen, Kern Medical Center (Bakersfield, CA), ist es, therapeutische Optionen für Personen zu beschreiben, die neurologisch in der Lage sind, sie zu verstehen, und für Familien, wenn die Patienten nicht so fähig sind. Nach Erörterung der Risiken, Vorteile und Alternativen entscheiden sich die meisten Menschen für eine hochdosierte Fluconazol-Behandlung, die einmal täglich mit 1000 mg begonnen wird. Jeder Patient wird dann sequentiell, klinisch und durch wiederholte Liquoranalysen bewertet. Personen ohne Ansprechen auf klinische und Liquorparameter wird eine alternative Therapie angeboten. Gegenwärtig wird Voriconazol (4 mg / kg alle 12 h oral) oder intrathekales Amphotericin B (normalerweise durch direkte zisternale Injektion verabreicht, gelegentlich jedoch durch ventrikuläre Injektion oder zisternale Injektion über ein Ommaya-Reservoir verabreicht) verwendet. Andere Forscher haben erfolgreich Amphotericin B-Desoxycholat in der Lendengegend verabreicht . Arzneimittelinduzierte Arachnoiditis hat die Anwendung der lumbalen Therapie eingeschränkt.

Die Technik der intrathekalen Verabreichung von Amphotericin B-Desoxycholat wurde an anderer Stelle beschrieben . Diese Behandlung hat den Vorteil, dass sie möglicherweise weniger als lebenslang ist. Kräftige Kurse haben nach 2-8 Jahren Therapie zu einer langfristigen Remission geführt. Die Komplikationen der Zisternenpunktion (insbesondere Blutung) und der Punktion des Ommaya-Reservoirs (insbesondere bakterielle Infektion) sowie die Neurotoxizität von Amphotericin B-Desoxycholat sprechen in den meisten Fällen gegen die Verwendung von intrathekalem Amphotericin B-Desoxycholat als Primärtherapie.

Es gab Versorgungsprobleme mit Amphotericin B-Desoxycholat. Derzeit ist Amphotericin B-Desoxycholat von Pfizer (Amphocin) und generisch von X-Gen Pharmaceuticals und Spectrum Chemical erhältlich.

In den Anfangsstadien der Behandlung von Patienten, die mit Fluconazol-Regimen beginnen, sollten klinische und Liquorparameter mindestens monatlich überwacht werden. Wenn sich die Parameter verbessern, kann das Intervall zwischen Follow-up-Besuchen und Liquoranalysen verlängert werden. Wenn das Ansprechen sowohl in Bezug auf klinische als auch auf Liquorparameter heilsam ist, sollten lebenslang alle 3 Monate Follow-up-Bewertungen und Liquorbewertungen durchgeführt werden. Die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten über einen längeren Zeitraum ist ein Problem. Ausfälle in der Therapie und Nachsorge können schlimme Folgen haben . Es muss den Patienten klar gemacht werden, dass die Therapie lebenslang ist.

Die Komplikation des Hydrozephalus wird normalerweise durch ventrikuloperitonealen Shunt behandelt. Bei vielen Patienten ist das ventrikuloperitoneale Shunting sehr erfolgreich und bietet eine lang anhaltende Linderung dieses Aspekts der Krankheit. Dies kann insbesondere bei Personen der Fall sein, die auf eine wirksame medizinische Behandlung der zugrunde liegenden Meningitis ansprechen . Andere Patienten entwickeln die Probleme einer wiederholten distalen Obstruktion, einer intraventrikulären foraminalen Obstruktion und der Entwicklung eines klinischen Shuntversagens. Jeder wiederkehrende anhaltende Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, Gangstörung oder Änderung der Mention sollte durch CT oder MRT bewertet werden.

Vaskulitischer Infarkt stellt ein schwieriges und kontroverses Managementproblem dar. Einige erfahrene Kliniker bemerken eine Verbesserung des neurologischen Status bei gleichzeitiger Anwendung einer hochdosierten, relativ kurzfristigen Glukokortikosteroidtherapie. Im Kern Medical Center beträgt der übliche Therapieverlauf 20 mg Dexamethason, das 7 Tage lang einmal täglich oral verabreicht wird, gefolgt von einer Dosisreduktion von 4 mg jeden zweiten Tag, bis der Patient von der Therapie entwöhnt wurde. Andere erfahrene Kliniker haben die Wirksamkeit dieses Ansatzes bezweifelt .

Die Behandlung von Personen mit kokzidioidaler Arachnoiditis, die sich durch Rückenschmerzen oder in schwereren Formen durch Querschnittslähmung, Tetraplegie, Harnverhalt und sexuelle Dysfunktion manifestiert, ist alles andere als klar. Wenn eine Arachnoiditis im Zusammenhang mit einer intrathekalen Injektion von Amphotericin B auftritt, ist ein vorübergehender oder gelegentlich dauerhafter Abbruch der Therapie angebracht. Wenn Arachnoiditis mit dem primären Krankheitsprozess bei einem mit Fluconazol behandelten Patienten zusammenhängt, ist eine Zunahme oder häufiger eine Änderung der Therapie angezeigt. Die intrathekale Amphotericin-B-Therapie kann die Symptome bei diesen letzteren Patienten gut lindern. In mindestens 1 besonders schweren und langwierigen Fall, in dem dieser Ansatz angewendet wurde, trat mit der Einführung von Amphotericin B ein vorübergehender Anstieg der neurologischen Defizite auf. Voriconazol wurde bei dieser Person mit Erfolg angewendet, wie aus klinischen und Liquorparametern hervorgeht. Diese Erfahrung kann sich für andere als hilfreich erweisen oder auch nicht. Die mögliche Rolle von Glukokortikosteroiden unter diesen Umständen ist nicht klar.

Zusammenfassung

Die kokzidioidale Meningitis wurde erstmals vor 100 Jahren beschrieben. Seit >50 Jahren gibt es wirksame therapeutische Interventionen. Diese haben die Sterblichkeitsrate von 100% auf ∼30% gesenkt.Das Aufkommen der Fluconazol-Therapie für Meningitis in den letzten zehn Jahren des vergangenen Jahrtausends hat eine weniger toxische und weniger kostspielige Therapie ermöglicht, aber es gab keine wesentliche Veränderung der krankheitsbedingten Morbidität oder Mortalität. Wir können nur hoffen, dass neue Mittel oder Ansätze zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit zu einer signifikanten Verringerung des Leidens und des Todes von Patienten mit kokzidioidaler Meningitis führen werden.

Danksagung

Wir danken Kimberly Johnson, Diana Caldwell und Frances Hardin für ihre Unterstützung bei der Datenerfassung und Vorbereitung dieses Manuskripts.

Mögliche Interessenkonflikte. R.H.J. wurde von Pfizer Pharmaceuticals unterstützt; ist Mitglied der Rednerbüros für Sanofi-Aventis, Enzon und Merck; und war in den Rednerbüros von Bristol-Myers Squibb und Bayer. H.E.E: keine Konflikte.