In den frühen 1990er Jahren wurde im New England Journal of Medicine ein Artikel veröffentlicht, der einen einzigartigen und interessanten Fall dokumentierte. Ein Amish-Mädchen, damals 9 Jahre alt, bekam eine Beule am Kopf. Ein normaler Vorfall in der Kindheit, aber in diesem Fall hörte die Blutung nicht von selbst auf und erforderte eine Operation. Während es klar war, dass sie irgendeine Art von Gerinnungsstörung hatte, schien ihr Fall nicht dem üblichen Muster bekannter Zustände zu entsprechen; Sie hatte keine Hämophilie, noch passten ihre Symptome zu anderen bekannten Bluterkrankungen.Die Ärzte, die sie behandelten, nahmen eine Blutprobe und fanden eine ungewöhnliche Mutation im SERPINE1-Gen des Mädchens, von der angenommen wurde, dass sie zu einem PAI-1-Mangel führt, der zu Gerinnungsproblemen führen könnte. Da die Amish-Gemeinschaft relativ engmaschig ist, testete der Arzt andere Personen in derselben Stadt, die den gleichen Blutungszustand aufwiesen, und stellte fest, dass die symptomatischen Personen alle einen vollständigen PAI-1-Mangel aufwiesen, was bedeutet, dass alle symptomatischen Personen einen völligen Mangel an PAI-1-Protein aufwiesen.

Etwa zur gleichen Zeit gab es weitere interessante Entdeckungen, darunter Arbeiten, die zeigten, dass PAI-1 eine Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen könnte, was zu weiteren Entwicklungen führte, die darauf hindeuteten, dass PAI-1 auch eine Komponente bei der zellulären Seneszenz sein könnte. Zelluläre Seneszenz tritt auf, wenn eine Zelle im Wesentlichen „schläft“ und die weitere Zellteilung / Replikation stoppt, ein Phänomen, das eine Rolle bei Funktionen wie der Verlangsamung der Krebsentwicklung spielt. Sobald die Linie von PAI-1 zur Seneszenz gezogen war, bestand der nächste Schritt darin, die Auswirkungen der Seneszenz auf das Altern zu untersuchen und ob PAI-1 eine Rolle spielt.Mausstudien aus den frühen 2000er Jahren, etwas mehr als ein Jahrzehnt nach der Veröffentlichung des Artikels im New England Journal of Medicine, zeigten, dass niedrigere PAI-1-Spiegel Mäuse vor schneller Alterung schützten. Die Forscher wollten wissen, ob ähnliche Ergebnisse beim Menschen gefunden werden würden – wo niedrigere PAI-1-Spiegel zu positiven Gesundheitsergebnissen führen könnten, wie sie bei Mäusen beobachtet wurden -, ohne jedoch Krankheiten oder Störungen wie den Blutungszustand zu verursachen, der aus einem vollständigen Mangel resultieren kann.Die Amish-Gemeinschaft, die in den 90er Jahren untersucht wurde, bot eine einzigartige Gelegenheit, mehr über diese genetische Mutation zu erfahren und wie PAI-1 bei mehr als nur der Gerinnung eine Rolle spielen könnte. Das Mädchen aus der ursprünglichen Studie, jetzt eine erwachsene Frau, hatte die SERPINE1-Mutation von beiden Elternteilen geerbt, was zu einem vollständigen PAI-1-Mangel (und damit zu einer Blutungsstörung) führte. Im direkten Gegensatz dazu hatten Familienmitglieder, die nur eine Kopie der SERPINE1-Mutation geerbt hatten, niedrigere PAI-1-Spiegel (etwa die Hälfte der typischen Menge, die bei Personen ohne Mutation beobachtet wurde), aber keinen vollständigen Mangel oder eine Blutungsstörung.Andere genetische Störungen, die durch zwei Kopien einer genetischen Variante vererbt werden, funktionieren auf ähnliche Weise. Personen, die die genetische Variante von beiden Elternteilen erben, leiden an der genetischen Störung, während Personen mit nur einer Kopie der genetischen Variante die Störung nicht erben (aber das Gen an ihre Nachkommen weitergeben könnten). Interessanterweise scheinen bei einigen dieser genetischen Störungen die Individuen, die eine einzelne Kopie der genetischen Variante erben, einen Vorteil gegenüber Individuen zu haben, die die Variante nicht erben. Zum Beispiel, Personen, die eine einzelne Kopie des defekten Gens, die Sichelzellenanämie verursacht nicht mit der Störung, sondern scheinen zu überleben Malaria-Infektion mit einer erhöhten Rate im Vergleich zu denen ohne das defekte Gen.

Dies scheint auch bei der genetischen Mutation in SERPINE1 der Fall zu sein, die einen PAI-1-Mangel verursacht. Während zwei Kopien dieses Gens zu Blutungsstörungen führen können, führt eine einzige Kopie dieses Gens zu besseren Gesundheitsergebnissen wie einer längeren Lebensdauer (im Durchschnitt 10 Jahre länger), einem geringeren Diabetesrisiko im Vergleich zu anderen in derselben Gemeinschaft und einer verringerten Inzidenz von Herzerkrankungen.Während dies nicht ganz der Jungbrunnen ist, nach dem Ponce de Leon berühmt um die Welt gereist ist, identifiziert er PAI-1 als potenzielles Ziel für zukünftige therapeutische Ansätze. Da es eine bestehende Population von Individuen gibt, die genetisch niedrigere PAI-1–Spiegel ohne schädliche Ergebnisse exprimieren – und aufgrund der Verringerung der PAI–1-Expression scheinbar bessere Ergebnisse sehen – wird es wahrscheinlich einfacher sein, Behandlungen zu entwickeln, die darauf abzielen, die PAI-1-Spiegel zu senken, da diese Reduktion potenziell sicher ist und von Vorteil sein könnte.

Forscher arbeiten an Prüfpräparaten, die darauf abzielen, PAI-1 teilweise zu hemmen, so dass Vorteile gesehen werden, gesundheitliche Probleme jedoch nicht. Frühe Tierversuche sind vielversprechend, und die Forscher hoffen, dass dies ihnen helfen wird, Behandlungen für eine Vielzahl von Erkrankungen wie chronische Nierenerkrankungen (die zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen können), Alzheimer-Krankheit, Diabetes und fibrotische Erkrankungen wie systemische Sklerose zu entwickeln.Das Ziel dieser Art von Behandlungen ist es nicht, den sprichwörtlichen Jungbrunnen zu schaffen, der es den Menschen ermöglicht, ein stark verlängertes Leben zu führen, sondern häufige altersbedingte Krankheiten zu unterdrücken, die es den Menschen ermöglichen, länger gesund zu bleiben. Derzeit befinden sich Prüfpräparate in Phase I und Phase II der Tests, deren Ergebnisse zweifellos spannend zu sehen sein werden.

Ressourcen und weiterführende Literatur:

  • Fay, W. P., Shapiro, A. D., Shih, J. L., Schleef, R. R., & Ginsburg, D. (1992). Vollständiger Mangel an Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 aufgrund einer Frame-Shift-Mutation. New England Journal of Medicine, 327 (24), 1729-1733.doi:10.1056/nejm199212103272406
  • Khan, S. S., Schah, S. J., Kljatschko, E., Baldridge, A. S., Eren, M., Platz, A. T., … Vaughan, D. E. (2017). Eine Nullmutation in SERPINE1 schützt vor biologischer Alterung beim Menschen . Wissenschaftliche Fortschritte, 3 (11), eaao1617.doi:10.1126/sciadv.aao1617
  • Genvariante bei Amish ein Hinweis auf besseres Altern. Gentechnik & Biotechnologie News: 1. Februar 2018 (Vol. 38, Nr. 3)

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