Zusammenfassung

Die Januskinasen (JAKs) sind eine Familie intrazellulärer Tyrosinkinasen, die Übertragungssignale von Zytokinen, Interferonen und vielen Hormonrezeptoren an den Zellkern liefern, was zur Synthese vieler biologisch aktiver Verbindungen und zur Veränderung des Zellstoffwechsels und der Zellfunktion führt. Das war theoretischer Hintergrund, um die JAK-Inhibitoren (Jakinibs) zu synthetisieren. In den letzten Jahren wurde eine beträchtliche Anzahl von Beweisen gesammelt, die auf die mögliche Rolle von Jakinibs bei der Interaktion mit den spezifischen Elementen des Immunsystems hinweisen und somit die Entzündungsreaktion verändern. Die JAK-Kinase-Blockade bietet eine einzigartige Möglichkeit, die meisten der wichtigsten Zytokine zu blockieren, die eine tiefe Interaktion mit der Funktion des Immunsystems ermöglichen. Nach der Entdeckung wurden erste Jakinibs intensiv bei verschiedenen Formen von Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, untersucht, und schließlich wurden zwei Jakinibs, Tofacitinib und Baricitinib, für die Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen. Einige klinische Daten deuten darauf hin, dass Jakinibs unter besonderen Umständen Biologika bei der Behandlung von RA sogar überlegen sein können; Dieser Vorschlag sollte jedoch in großen klinischen und Beobachtungsstudien überprüft werden.

1. Einleitung

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, verheerende Polyarthropathie mit symmetrischer Beteiligung peripherer Gelenke . Synoviale Entzündung in den Gelenken führt direkt zu Knorpelschäden mit Bildung von Knochenerosionen, gefolgt von einer Verengung des Gelenkraums. Die Krankheit führt zu einer Behinderung, insbesondere wenn sie schlecht kontrolliert wird, und ist auch eine der Hauptursachen für vorzeitigen Tod. Mit einer Prävalenz von 1% RA wird als häufigste Form der entzündlichen Polyarthropathie anerkannt. Die Krankheit betrifft dreimal mehr Frauen als Männer. Die Ätiologie der Krankheit, obwohl nicht vollständig verstanden, umfasst eine Vielzahl von Faktoren, einschließlich Umwelt-, genetische und Lifestyle-Faktoren . Jüngste Fortschritte in genetischen Studien mit Einzelnukleotidpolymorphismen ermöglichten die Charakterisierung von mehr als hundert Loci, die mit dem Risiko für rheumatoide Arthritis assoziiert sind. Die meisten von ihnen sind direkt an der ordnungsgemäßen Funktion des Immunsystems beteiligt; Einige von ihnen spielten bereits eine Rolle bei der Pathogenese der anderen immungesteuerten Störungen . Nach dem derzeitigen Kenntnisstand wird angenommen, dass das HLA-System (insbesondere HLA-DRB1) einer der wichtigsten Akteure ist Hypothese der Antigene oder (und Selbst-Antigene) Erkennung in der RA-Pathogenese. Diese Region kodiert viele wichtige Moleküle und Transmitter, die direkt an Bereichen wie Immunprozessen wie Costimulation, T-Zell-Erkennung von Antigenen, Zytokinrezeptorexpression, posttranslationaler Citrullinierung und Synthese intrazellulärer Regulationsmoleküle beteiligt sind, die direkt für die Übertragung von Immunsignalen verantwortlich sind .

Die Entzündungszustände beginnen mit dem Brechen der Toleranz von T- und B-Zellen gegen Selbstantigen (Antigene). Dies führt letztendlich zu einer unkontrollierten Immunantwort . Jüngste Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese haben die Rolle des Zytokinnetzwerks bei der Initiierung und dem Fortschreiten der Krankheit hervorgehoben . Dies führte zur Entwicklung einer neuartigen Klasse von Arzneimitteln für rheumatoide Arthritis, die direkt auf Zytokine und costimulatorische Moleküle abzielen oder die Erschöpfung ganzer Linien von Immunzellen verursachen . Diese neue Klasse von Medikamenten namens Biologika oder biologische DMARDs (bDMARDs) revolutionierte die Behandlung von RA . Diese Art der Behandlung hat jedoch einige Einschränkungen. Der wichtigste ist der primäre oder sekundäre Mangel an Wirksamkeit. Es wird geschätzt, dass bis zu 30% der Patienten immer noch nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, was eine Umstellung der Behandlung auf die Second-Line-Mittel erfordert . Das andere wichtige Thema ist die Toxizität im Zusammenhang mit Biologika, das erhöhte Risiko für schwere Infektionen und infusionsbedingte Nebenwirkungen . Mit Ausnahme von Abatacept und Rituximab interagieren alle bisher verfügbaren Wirkstoffe mit dem Zytokinnetzwerk (Anti-TNF, Anti-IL-6) . Alle diese Mittel sind hochmolekulare Proteine mit komplizierter molekularer Struktur und müssen parenteral verabreicht werden. Die andere wichtige Konsequenz, die berücksichtigt werden sollte, ist die Tatsache, dass Biologika eine Reaktion des Immunsystems hervorrufen können, die zur Bildung neutralisierender Antikörper führt, was zu einem sekundären Mangel an Wirksamkeit führt . Angesichts der Wirksamkeit von Biologika gegen verschiedene Ziele bleibt die offene Frage, ob Patienten, die nicht auf First-Line-Biologika (normalerweise Anti-TNF) ansprechen, möglicherweise unterschiedlich auf ein anderes Medikament derselben Gruppe (ein anderes TNFi) ansprechen und warum einige Patienten reagieren auf Anti-TNF, obwohl sie nicht auf Anti-IL-6 ansprechen und umgekehrt? Diese klinische Beobachtung gibt einen Einblick in die Pathogenese der RA, was auf eine Vielfalt von ursächlichen Faktoren, Zytokinen und Übertragungsmolekülen hinweist, die bei einem bestimmten Patienten eine einzigartige immunologische Umgebung schaffen.

Diese Einschränkung kann durch gezielte synthetische DMARDs (tsDMARDs) oder Biologika überwunden werden, die in Betracht gezogen werden sollten, wenn das Behandlungsziel mit herkömmlichen synthetischen DMARD nicht erreicht wird und schlechte prognostische Faktoren vorliegen. Aktuelle Empfehlungen deuten jedoch darauf hin, die Behandlung mit bDMARDs zu beginnen.

Aufgrund ihrer entscheidenden Rolle als Signaltransduktoren nach der Zytokinrezeptoraktivierung hat die Janus-Kinase (JAK) -Familie der Tyrosinkinasen seit ihrer Entdeckung vor mehr als 20 Jahren viel Aufmerksamkeit erregt . Zytokinrezeptoren sind spezifische Rezeptoren, da ihnen intrinsische Proteinkinase-Domänen fehlen und sie vollständig auf die enzymatischen Aktivitäten der Janus-Kinase angewiesen sind, die an den zytoplasmatischen Teil der Zytokinrezeptoren gebunden ist . Dies macht die Rezeptor-JAK-Interaktion zum wichtigsten Schritt bei der Signalübertragung. Im Einklang damit blockiert die JAK-Hemmung die Wirkung aller abhängigen Zytokine („viele Vögel mit einem Schuss“).

2. Die Januskinasen Struktur und Funktion

Die Januskinasen (JAKs) sind eine Familie intrazellulärer Tyrosinkinasen, die Übertragungssignale von Zytokinen, Interferonen und vielen Hormonrezeptoren an den Zellkern liefern, was zur Synthese vieler biologisch aktiver Verbindungen und zur Veränderung des Zellstoffwechsels und der Zellfunktion führt . Mit dieser Fähigkeit, Zytokin-bezogene Signale zu übertragen, spielen JAKs eine Schlüsselrolle bei der ordnungsgemäßen Funktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems sowie eine wichtige Rolle bei pathophysiologischen Prozessen wie Hämatopoese, Entwicklung von Immunzellen und vielen anderen . Bei Säugetieren besteht die JAK-Familie aus vier Mitgliedern (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2), die spezifisch mit verschiedenen Arten von Zytokinrezeptoren assoziiert sind . Die Bindung von Zytokinen (Liganden) aktiviert JAKs, die wiederum die Bindung der anderen Übertragungsmoleküle, nämlich STAT (Signalwandler und Aktivator der Transkription), erleichtern. Dies sind DNA-bindende Proteine, die phosphoryliert wurden, wodurch sie dimerisiert, in den Zellkern transloziert und die Genexpression reguliert werden können. Die Ligand-JAK-Aktivierung ist nicht auf ein Zytokin beschränkt, aber ein spezifischer JAK könnte durch mehrere Zytokine aktiviert werden. JAK1, JAK2 und TYK2 werden von vielen Zellen exprimiert, während die JAK3-Expression auf hämatopoetische, myeloische und lymphoide Zellen beschränkt ist . Im Einklang mit diesem JAKs spielen eine entscheidende Rolle bei der normalen Hämatopoese und Kinasen Fehlfunktion führt zu Hämatopoese Dysfunktion und Immunschwäche .

JAKs sind ein wesentlicher Bestandteil der Rezeptoraktivität. Die Mehrheit der bekannten Zytokinrezeptoren verwendet JAKs als katalytisches Zentrum, um Signale von Zytokinen und Hormon- und Wachstumsfaktoren an den Zellkern zu übertragen, um die Transkription von Liganden-verwandten Genen zu fördern. Basierend auf strukturellen Homologien in Rezeptorsequenzen und Ähnlichkeiten in der Struktur von Zytokinen werden Zytokinrezeptoren typischerweise in zwei Untergruppen unterteilt, nämlich Klasse I und Klasse II. Klasse-I- und Klasse-II-Rezeptoren sind Proteinkomplexe, die auf der Oberfläche von Zellen exprimiert werden. Sie bestehen aus einer bis vier Rezeptorketten. Die typische Struktur des Rezeptors besteht aus einer extrazellulären Zytokin-R-Homologiedomäne (CHD) und einer Sequenz, die für die Zytokinbindung verantwortlich ist. Aufgrund struktureller Unterschiede innerhalb von KHK-Zytokinen können Rezeptoren zu einer Klasse-I- oder Klasse-II-Familie gehören. Klasse-I-Rezeptorketten haben zwei Disulfidbrücken, die Cysteine in zwei Rezeptorketten verbinden. Das wichtigste Merkmal der Klasse I ist jedoch das Vorhandensein eines hochkonservierten WSXWS-Motivs . Im Gegensatz zu Klasse I können Klasse-II-Rezeptoren nur eine Disulfidbrücke bilden, da Rezeptorketten nur ein Cysteinpaar in ihrer KHK haben. Basierend auf dem Vorhandensein von Signaltransduktionsketten, die die aktiven Rezeptoren aufbauen und vollständig für die Ligandenerkennung verantwortlich sind, kann die Klasse-I-Rezeptorfamilie mit vier Zytokin-Unterfamilien und einem hormonähnlichen Zytokinrezeptor interagieren. Die gemeinsame Gamma-Familie (yc) überträgt Signale von IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 . Die gemeinsame Beta-Familie (ßc) ist an der Aktivierung von GM-CSF, IL-3 und IL-5 beteiligt, gefolgt von Familienrezeptoren, die das gp 130-Protein verwenden und als Transducer für IL-6, IL-11, IL-31 (gp130-Homolog), IL-35 und IL-27 fungieren. Die letzte Familie in dieser Gruppe besteht aus Il-12- und Il-23-Interleukinrezeptoren für heterodimere Zytokine, die die gemeinsame Untereinheit p40 teilen . Typ-I-Rezeptoren sind auch an der Erkennung von Signalen einiger hormonähnlicher Zytokine wie Erythropoietin, Thrombopoietin-Wachstumshormon und Leptin beteiligt (Abbildung 1) .

Abbildung 1
JAK / STAT-Übertragungswege von Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptoren. Typ I: Mehrere Zytokine nutzen den Typ-I-Zytokinrezeptor: (i) Il-2, Il-4, Il-7, IL-9, Il-15 und Il-21, die eine Gammakette des Zytokinrezeptors verwenden; (ii) GM-CSF Il-3 und Il-5 verwenden eine Betakette des Zytokinrezeptors; (iii) IL-6, Il-11 und Il-27 sind Zytokine, die mit Rezeptoren interagieren, die eine gp 130-Untereinheit enthalten; (iv) Il-12 und Il-23 mit einer gemeinsamen p40-Untereinheit; (v) Erythropoetin, Thrombospondin G-CSF GH und Leptin verwenden auch Typ-I-Rezeptor-Homolog. TYP II: (i) Typ-II-Rezeptoren sind Hauptrezeptoren für die Interferone α, β und γ; (ii) IL-28 und IL-29 (IFN lambda) interagieren ebenfalls mit Typ II; (iii) Zytokine der Il-10-Familie sind Liganden für Typ II.

Die Typ-II-Zytokine bestehen aus mehr als 300 Signalmolekülen, darunter hauptsächlich, aber nicht ausschließlich Interferone der Typen I, II und III, aber auch Zytokine der IL-10-Familie (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 und IL-26) . Obwohl viele Zytokine, Hormone und Wachstumsfaktoren mit Rezeptoren interagieren, die mit JAKs gekoppelt sind, interagiert jede Zytokinrezeptorfamilie mit der spezifischen JAK / JAK-Zusammensetzung . Hormonähnliche Zytokine interagieren mit Rezeptoren, die Signale durch Homodimere von JAK2 übertragen. Die yc-Familie verwendet Heterodimere von JAK1 und JAK3, und die ßc-Familie verwendet JAK2. Typ-II-Zytokinrezeptoren sind mit JAK1, JAK3 und TYK2 verbunden

JAKs teilen sich sieben Homologiedomänen, die als JAK-Homologie (JH) bezeichnet werden. JH1 und JH2 befinden sich am C-terminalen Ende des Enzyms, das für eine Kinase bzw. eine Pseudokinase kodiert . Im Gegensatz zu JH1 ist die JH2-Domäne durch eine duale Kinasespezifität gekennzeichnet und wirkt als Regulator der Aktivität der JH1-Kinasedomäne . Die anderen Domänen kodieren nicht für enzymatische Domänen, sondern sind an der Bindung der Kinasen an die cytoplasmatischen Schwänze von Rezeptoren beteiligt, die Box 1- und Box 2-Motive enthalten. Die Struktur von Box 1 und Box 2 variiert erheblich zwischen den Rezeptoren; Die richtige Funktion und Struktur sind jedoch für die Rezeptor-JAK-Interaktion unerlässlich . Dieser bindende Teil des Enzyms besteht aus vier Domänen, nämlich JAK-FERM (JH5-7) und SH2- (Src-Homologie-2-) ähnlichen Domänen (JH3-4) (Abbildung 2) . Die Struktur von JAK-FERM ähnelt dem kanonischen FERM und besteht aus drei Subdomänen, Ubiquitin-ähnlichem F1, Acyl-CoA-bindendem Protein wie F2 und Pleckstrin-Homologie-domänenähnlichem F3. Es gibt jedoch viele Unterschiede: JAK-FERMe zeichnen sich durch einen längeren L1-Linker aus, der normalerweise zwischen 29 und 42 Aminoresten angeordnet ist, und die SH2-Domäne ist gegen einen F1 α1-Helix-F3-SH2-Linker und einen L3-Linker gepackt. Einige Abweichungen können in Bezug auf F2-Domänen mit zusätzlichen Resten F2a1 und F2a2 beobachtet werden. Es wird spekuliert, dass diese Dehnung die Bindung von JAK-Fermen an den Zytokinrezeptor erleichtert .

Abbildung 2
Struktur der JAK-Kinase. Sieben JAK-Homologieregionen (JHs) bauten die Struktur von vier Strukturdomänen auf. Die aktive katalytische Domäne von JAK wird durch Pseudokinase reguliert, die eine regulatorische Rolle über das katalytische Zentrum des Enzyms ausübt. Die übrigen Domänen (FERM und SH2 bzw.) sind verantwortlich für die Aufrechterhaltung der Struktur der Kinase und für die Interaktion mit dem Zytokinrezeptor.

3. CytoR-JAK-STAT Signalübertragungsweg

Rezeptoren, die mit JAK-Kinasen assoziiert sind, sind Dimere, die sich mit zwei Rezeptorketten zusammensetzen. Nach der Aktivierung dimerisieren zwei Ketten, um den aktiven Rezeptor zu montieren. Nach Ligandenligation durch Rezeptor werden Rezeptoruntereinheiten oligomerisiert, was zu einer Neuorientierung des Rezeptor-assoziierten JAK führt, wodurch sie eine Position einnehmen können, die ihre Transphosphorylierung und Aktivierung erleichtert . Phosphoryliertes JAK phosphoryliert dann Tyrosinreste innerhalb des zytoplasmatischen Schwanzes des Rezeptors, was zu Konformationsänderungen führt, die die Schaffung von Andockstellen für Signaltransduktoren und Aktivatoren von Transkriptionsproteinen (STAT) ermöglichen, die als nachgeschaltete regulatorische Faktoren wirken . Die Interaktion zwischen STATs und Rezeptorketten wird durch die Interaktion zwischen Phosphotyrosin-Erkennungsdomänen an der Rezeptorkette und SH2-Domänen realisiert, die von STAT-Proteinen exprimiert werden. Abhängig von der Art des Rezeptors und der Struktur und Position der Phosphotyrosindomänen im Rezeptorschwanz kann eines von sieben STAT-Proteinen (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b oder STAT6) vom Rezeptor rekrutiert werden. Die Nähe von JAK zum STAT ermöglicht es ihm, STAT zu aktivieren, gefolgt von einer STAT-Translokation zum Kern, wo es als Transkriptorfaktor wirkt . Dieser Prozess wird durch die Suppressor of Cytokine Signaling (SOCS) -Familie negativer Regulatoren reguliert, die die Signalgebung durch Inaktivierung der Janus-Kinasen (JAKs) modulieren, den Zugang von Proteinen zu Rezeptorbindungsstellen verhindern und den Zugang von Signalproteinen zum Proteasom blockieren . Dies zeigt das Potenzial von SOCS-Familienmitgliedern, mehrere Zytokin-induzierte Signalwege zu blockieren. Offensichtlich hängt die physiologische Wirkung davon ab, welche Zytokinwirkung aufgehoben wird .

4. Primäre Immundefekte und Autoimmunität

Primäre Immundefekte können als Modell dienen, um eine Schlüsselrolle von JAKs bei der normalen Immunantwort sowie zu verstehen pathophysiologische Folgen der JAK-Blockade. Mutationen in JAKs führen zur Entwicklung von myeloproliferativen Erkrankungen, aber auch zu Autoimmunität und Immunschwächezuständen . Als Beispiel können wir eine Funktionsverlustmutation in JAK3 betrachten . In Zusammenarbeit mit JAK1 ist JAK3 für die Übertragung von Signalen verantwortlich, die von γ-Kettenrezeptoren bereitgestellt werden, wodurch die physiologische Aktivität von Zytokinen (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL—21) ermöglicht wird – Zytokine, die γ-Kettenrezeptoren zur Übertragung ihrer Signale verwenden . Die JAK3-Blockade ähnelt (und ist klinisch nicht zu unterscheiden von) einer reinen Switch-Off-Mutation in der γ-Kette, die zu einer schweren kombinierten Immunschwäche (X-chromosomaler SCID) führt . Diese Krankheit ist durch eine Kombination aus gestörter T-Zell-Entwicklung und verminderter Immunglobulinsynthese gekennzeichnet, die zur Entwicklung eines Krankheitsbildes mit schwerem Durchfall, wiederkehrenden schweren Infektionen und atopischer Dermatitis führt .

Der Mangel an Immunglobulinsynthese ist das Ergebnis einer gestörten Zusammenarbeit zwischen T- und B-Zellen, obwohl die Struktur der B-Zellen nicht beeinträchtigt ist . Dies veranschaulicht die grundlegende Rolle der γ-Kettenübertragung bei der ordnungsgemäßen Funktion des Immunsystems. Insbesondere führt eine reduzierte IL−15−Signalgebung zu einer beeinträchtigten Entwicklung von T- und NK-Zellen (T-NK-B + SCID). Im Gegensatz dazu beeinträchtigt die Blockade der Signalübertragung vom Interleukin-7−Rezeptor spezifisch die T-Zell-Entwicklung, was zu T-B + NK + SCID führt, da die für die NK-Zell-Entwicklung erforderliche Interleukin-15-Signalgebung erhalten bleibt. Schließlich erklärt eine gestörte IL-21-Signalisierung im Wesentlichen die nicht funktionellen B-Zellen bei dieser Krankheit . Im Gegensatz dazu können erhöhte Spiegel der anderen Zytokine, die ihre Signale über JAKs übertragen, als pathogene Faktoren erkannt werden oder zumindest als Marker für Autoimmunerkrankungen dienen. Zum Beispiel in der frühen rheumatoiden Arthritis Synovialflüssigkeit zeichnet sich durch hohe Menge an IL-4. Jüngste Daten deuten auf die Rolle von IL-9 bei Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Multipler Sklerose, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Atopie und entzündlichen Darmerkrankungen hin . Das andere auffällige Beispiel für die wesentliche Rolle der JAK-STAT-Funktion ist das autosomal dominante Hyper-IgE-Syndrom (HIES oder Job-Syndrom), das durch Ekzeme, rezidivierende Pneumonie, chronische mukokutane Candidiasis und sehr hohe IgE-Spiegel gekennzeichnet ist . Das Syndrom wird durch Mutation in der DNA-bindenden Src-Homologie 2-Domäne von STAT3 verursacht . Die STAT3-Aktivität ist essentiell für Zytokine, die die Entwicklung von IL-17-abhängigen Immunzellen orchestriert haben (obwohl die Signalisierung durch IL-17 nicht über das JAK-STAT-System vermittelt wird).

5. Neoplasmen

Die entscheidende Rolle des JAK-STAT-Systems bei der Abwehr des Wirts, der Immunantwort und der Autoimmunität deutete auf die Rolle hin, die JAK bei der Krebsentstehung spielen könnte. Es wurde festgestellt, dass mehrere Arten von Funktionsmutationen (Aktivierungsmutationen) in JAK1, JAK2 und JAK3 vollständig für hämatopoetische Störungen wie akute lymphatische Leukämien der T- und B-Zellen, akute myeloische Leukämie, Polyzythämie vera, essentielle Thrombozytopenie oder Hodgkin verantwortlich sind Lymphom .Dies gilt insbesondere für die JAK2-Aktivierungsmutation, bei der die häufigste Mutation V617F in über 95% der Fälle von Polyzythämie vera und bis zu 57% bei Patienten mit primärer Myelofibrose oder essentieller Thrombozythämie auftritt . Augmented Cytokine Signaling ist auch ein Markenzeichen einiger solider Tumoren . Mit der Schlüsselrolle von STAT3, die jetzt allgemein akzeptiert wird, um die Tumorentstehung durch verschiedene Mechanismen des Übergreifens immunkompetenter Zellen zu unterstützen. Dies weist auf die Rolle hin, die die JAK-STAT-Achse bei der Entwicklung von Neoplasmen spielt, weist aber auch auf mögliche medizinische Eingriffe hin.

6. Begründung für die JAKs-Blockade bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen

In den letzten Jahren wurde eine beträchtliche Anzahl von Beweisen gesammelt, die auf die mögliche Rolle von JAK-Kinase-Inhibitoren (Jakinib) bei der Interaktion mit den spezifischen Elementen des Immunsystems hinweisen und daher die Entzündungsreaktion verändern. Die JAK-Kinase-Blockade bietet eine einzigartige Möglichkeit, die meisten der wichtigsten Zytokine zu blockieren, die eine tiefe Interaktion mit der Funktion des Immunsystems ermöglichen. Es gibt jedoch viele Einschränkungen einer solchen Behandlung. Erstens zielt die erste Generation von Jakinibs (Pan-Inhibitoren) auf viele der bekannten JAKs ab. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass JAKs eine Gruppe von Signalgebern sind, kann Panblockade nicht nur zu einer Verringerung der Entzündungsreaktion führen, sondern auch signifikant zur Entwicklung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Toxizität, erhöhtem Infektionsrisiko, Knochenmarksunterdrückung und höherer Rate beitragen von kardiovaskulären Ereignissen . Zweitens kann die JAKs-Blockade möglicherweise die entzündungshemmende Reaktion verringern, die durch entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 (JAK1 / TYK2) und IL-4 (JAK1 / JAK3) bereitgestellt wird. Darüber hinaus kann JAK keine Signale übertragen, die von TNF, IL-1, IL-8 TGFß, MCSF und IL-17 bereitgestellt werden, die einerseits eine normale Immunantwort auf Infektionserreger aufrechterhalten, andererseits jedoch die Wirksamkeit von Arzneimitteln bei der Behandlung einiger Autoimmunerkrankungen verringern. Diese Einschränkung sollte zu Beginn der Behandlung mit Jakinibs berücksichtigt werden.

Tofacitinib war das erste Jakinib, das zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen beim Menschen zugelassen wurde. Hintergrund für die Einführung in die klinische Praxis war die Rolle von JAK3 bei der Übertragung vieler Entzündungsreize durch Zytokine vom Typ I und Ii. Anfangs wurde angenommen, dass Tofacitinib ein selektives Jakinib ist, das nur JAK3 blockiert. Daher kann es parallel zu einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil ein hohes therapeutisches Potenzial ausüben. Anschließend war klar, dass Tofacitinib auch JAK1 und in geringerem Maße JAK2 blockiert . Diese Paradoxizität kann ein Vorteil von Tofacitinib sein, da eine milde Hemmung von JAK1 und JAK2 das Sicherheitsprofil des Arzneimittels nicht ändert, aber eine verbesserte Wirksamkeit der Verbindung bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen bietet. In Übereinstimmung mit diesem Befund genehmigte die FDA Tofacitinib für Patienten mit RA-refraktär oder intolerant gegenüber Methotrexat. Dies beruhte auf einer Synthese von Daten aus Phase-II- und Phase-III-Studien, in denen Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis umfassend gegen Methotrexat und Placebo getestet wurde . Studien in Phase II, in denen Tofacitinib 5 und 10 mg täglich mit Placebo verglichen wurde, zeigten in Woche 12 eine signifikant höhere ACR 20-Ansprechrate. Die Verbesserung der Tofacitinib-Gruppe wurde bereits in den Wochen 1 und 2 beobachtet, und die therapeutische Wirkung hielt bis zum Ende der Behandlung an. Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, zeigten eine höhere ACR 50- und ACR 70-Ansprechrate im Vergleich zum Placebo-Arm, und der Effekt wurde in beiden Tofacitinib-Dosen beobachtet . Darüber hinaus war Tofacitinib in Studien mit RA—Patienten einem TNF-Inhibitor – Adalimumab – nicht unterlegen . Dies ist ein wichtiger Befund, da die JAK3-Kinase die von TNFa bereitgestellten Signale nicht direkt überträgt und Anti-TNFa-Biologika das Niveau dieses Zytokins tatsächlich erhöhen . Dies gibt auch einen interessanten Einblick in die Pathogenese der RA, was darauf hindeutet, dass die Krankheit nicht von einem einzigen Zytokin angetrieben wird, sondern das Ergebnis der Interaktion mehrerer proinflammatorischer Zytokine ist, die zusammen ein proinflammatorisches Milieu aufbauen. Phase-III-Studien bestätigten Beobachtungen aus Phase II. In der Tofacitinib-Gruppe wurde unabhängig von der vorherigen Behandlung eine signifikante Verbesserung fast aller gemessenen Ergebnisse festgestellt (biologische DMRDS naïve, biologische DMRDs resistent) . Nachfolgende Studien in den Phasen III und IIIb/IV bestätigten, dass die Behandlung mit Tofacitinib der Standardbehandlung mit TNFi (Adalimumab) nicht unterlegen ist .

Die Hemmung der Entzündung ist offensichtlich kein Ziel, sondern der Weg der Behandlung. Das eigentliche Ziel der Behandlung ist es, strukturelle Gelenkschäden zu stoppen und Behinderungen vorzubeugen. In diesem Bereich zeigte Tofacitinib auch ein hohes therapeutisches Potenzial, um das Fortschreiten von Gelenkschäden zu stoppen .Tiefgreifende Eingriffe in das Immunsystem müssen viele Sicherheitsprobleme mit sich bringen, da eine Blockade der JAK-STAT-Übertragung die Wirkung mehrerer Zytokine hemmt, die an der normalen Immunantwort beteiligt sind, wodurch die Selbstverteidigung des Organismus verringert wird. Daher wurde auch dieses Thema eingehend untersucht. Das Inzidenzverhältnis unerwünschter Ereignisse (AE) unterschied sich nicht signifikant zwischen dem Tofacitinib- und dem Placebo-Arm. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Anfangsphase der Studie (Monate 0-3) waren Durchfall, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Harnwegsinfektionen in der späteren Phase (Monate 3-6), Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Bronchitis . Bemerkenswert ist ein geringerer Anstieg der Hämoglobinkonzentration, der in der Tofacitinib-Gruppe (10 mg zweimal täglich) im Vergleich zur Tofacitinib-Gruppe mit geringerer Dosis (5 mg zweimal täglich) beobachtet wurde. Dies kann auf eine direkte Blockade von Erythropoetin-Signalen bei Patienten mit höheren Dosen des Arzneimittels zurückzuführen sein, die eine vorteilhafte Wirkung von entzündlichen Zytokinen mit Blockade auf das hämatopoetische System überlagert.Eine Blockierung der Signalübertragung durch JAK-Hemmung kann daher potentiell gefährlich sein. Das besondere Problem ist die Selektivität von JAK-Inhibitoren, da JAK1- und JAK2-Blockade in der Maus tödlich sind . Glücklicherweise deuten viele akkumulierte Daten im Gegensatz zu der permanenten Hemmung von JAKs, die zu schwerer Immunschwäche führen würde, darauf hin, dass eine vorübergehende und reversible JAKs-Hemmung eine sichere und wirksame Behandlung für viele Autoimmunerkrankungen bieten kann.

7. BARICITINIB: Ein JAK1/JAK2-Inhibitor

Das therapeutische Potenzial der reversiblen Blockade von JAK1 und JAK2 bei Autoimmunerkrankungen wurde intensiv untersucht. JAK1 ist mit der β-Kette des IL-2-Rezeptors sowie den anderen Zytokinen als Interferonen, γ-Ketten-Zytokinen, Interleukinen der IL-10-, IL-12-Familie und solchen, die die gp130-Rezeptor-Untereinheit verwenden, assoziiert. JAK2 ist mit Rezeptoren gekoppelt, die auf verschiedenen hämatopoetischen Zellen exprimiert werden, und ist an der Übertragung von Signalen beteiligt, die von Erythropoietin, Thrombopoietin, GM-CSF, IL-3 und IL-5 bereitgestellt werden. Daher ist die JAK2-Funktion für die Hämatopoese essentiell. Die selektive Blockade von JAK1 und JAK2 kann viele Signalübertragungswege abdecken, von denen die meisten an der Pathogenese der RA beteiligt sind. Dies war der Hintergrund für die Entwicklung einer zweiten Generation von Jakinibs. Baricitinib, ein oraler selektiver Inhibitor von JAK1 und JAK2, hat seine Sicherheit und Wirksamkeit bei RA-Patienten nachgewiesen, die auf eine csDMARD-Therapie ohne vorherige bDMARD mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat und konventionelle DMARD und Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit einem oder mehreren Tumornekrosefaktorinhibitoren und / oder den anderen biologischen DMARDs . Darüber hinaus zeigte eine doppelblinde, placebo- und aktiv-kontrollierte Studie mit 1307 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis und Behandlung mit Baricitinib, wie in Phase 3 gezeigt, eine Überlegenheit gegenüber Adalimumab als Baricitinib in Bezug auf das ACR20-Ansprechen und die mittlere Veränderung von DAS28-CRP in Woche 12 . Dies deutet darauf hin, dass Baricitinib ein wirksameres Medikament gegen rheumatoide Arthritis sein kann als Tofacitinib, das im Vergleich zu Adalimumab durch eine ähnliche Wirksamkeit bei ACR-Reaktionen gekennzeichnet ist . Die Ergebnisse sollten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da sich die Studien hinsichtlich ihres Designs unterscheiden. Dieser Befund ist angesichts der Wirksamkeit von Baricitinib zur Blockierung von JAK1, einem wichtigen Sender von Signalen, die von IL-6 bereitgestellt werden, nicht überraschend. Wie in der Adalimumab-Tocilizumab-Studie gezeigt wurde, kann die Il-6-Blockade eine stärkere therapeutische Wirkung haben als die Hemmung von TNFa . Darüber hinaus war die Behandlung mit Baricitinib damit verbunden, das Fortschreiten von Knochenerosionen in ähnlichem Maße zu stoppen wie bei der Behandlung mit TNFi-Adalimumab . Von besonderem Interesse ist, dass das therapeutische Ansprechen durch die Behandlung erhalten bleibt . Erst kürzlich haben Fleischmann et al. führte eine Post-hoc-Analyse von zwei Phase-III-Studien mit Baricitinib 4 mg bei klassischen synthetischen DMARD-resistenten Patienten mit RA durch, die bei jungen und älteren Patienten ein ähnliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten .

Die Therapie mit Baricitinib kann möglicherweise einige Sicherheitsprobleme mit sich bringen. In Bezug auf die Sicherheit der Behandlung waren die Raten unerwünschter Ereignisse unter Baricitinib häufiger als unter Placebo, jedoch ähnlich wie in der Adalimumab-Gruppe. Was jedoch angesichts der tiefen Immunsuppression von besonderem Interesse sein könnte, ist, dass die Raten schwerer Infektionen in den Placebo-, Baricitinib- und Adalimumab-Gruppen ähnlich waren.

8. Schlussfolgerungen

Die Inhibitoren der Janus-Kinase-Familie stellen eine neuartige Gruppe kleiner Moleküle dar, die erfolgreich zur Behandlung von RA und anderen Autoimmunerkrankungen eingeführt wurden. Mit dem einzigartigen Potenzial, die Signalübertragung zu hemmen, die durch einen breiten Zweig entzündlicher Zytokine bereitgestellt wird, können diese Verbindungen eine stabile und ausgeprägte therapeutische Wirkung erzielen. Da die Medikamente noch klinisch beurteilt werden und derzeit nur zwei JAK-Inhibitoren (Tofacitinib und Baricitinib) für die klinische Anwendung zugelassen sind, ist es noch zu früh, um zu spekulieren, ob diese Verbindungen die derzeit verwendeten Biologika ersetzen können. Es gibt jedoch einige Vorteile gegenüber klassischen Biologika, die Jakinibs möglicherweise haben können. Die erste ist die Blockade eines breiten Spektrums von Zytokinen, die viele bestehende und potenzielle Entzündungswege abdecken können. Wie aus Lehren aus Anti-TNF hervorgeht, garantiert die Hemmung eines einzelnen Zytokins keine therapeutische Wirkung bei allen Patienten mit RA. Daher kann die Blockade mehrerer Zytokine mit einem Mittel von besonderem Interesse sein. Darüber hinaus neigt das therapeutische Potenzial einzelner Biologika dazu, sich während der Fortsetzung der Behandlung auszuschöpfen, was zu einem sekundären Mangel an Wirksamkeit führt. Es ist größtenteils wegen der Bildung von Antidrogenantikörpern, die im Stande sind, Tätigkeit von biologics zu neutralisieren. Es kann auch spekuliert werden, dass die Hemmung eines Zytokinweges zur Aktivierung alternativer Entzündungswege beiträgt, die das derzeit blockierte Zytokin nicht verwenden. Zweitens Jakinibs sind kleine Nicht-Protein-Substanzen Potenzial fehlt antidrug Antwort und therapeutische Wirkung zu erzeugen, kann stabiler sein. Es ist auch hervorzuheben, dass die Behandlung mit Jakinibs nicht mit allergischen Reaktionen verbunden ist, was diese Behandlung im Vergleich zu typischen Biologika sicherer macht. Ähnlich wie bei Biologika (in einigen Studien höher) scheint das entzündungshemmende Potenzial von Jakinibs ähnlich wie bei Biologika (in einer Studie höher) zweifellos ein großer Vorteil zu sein, aber auch hier ist es zu früh, um die endgültige Schlussfolgerung auf der Grundlage der Ergebnisse einer Studie zu ziehen . Schließlich sind Jakinibs als kleine chemische Verbindungen leicht zu synthetisieren, was darauf hindeutet, dass der Preis für die Behandlung in Zukunft wesentlich niedriger sein kann als für Biologika mit fortgeschrittener und komplizierter chemischer Struktur.

Im Moment haben wir eine neue therapeutische Option für Patienten erhalten, die nicht auf TNF-Inhibitoren ansprechen, in der Hoffnung, dass unser Potenzial, Ziele bei RA zu erreichen, einfacher wäre.

Interessenkonflikte

Der Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte hat.

Danksagung

Der Autor möchte den Beitrag von Dr. Laura Coates, University of Oxford, zur englischen Bearbeitung dieses Manuskripts würdigen.

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